Вопросы: 1. Особенности лучевых реакций организма. 2. Реакции на облучение отдельных органов и тканей. 3. Лучевое поражение жизненно важных систем организма. Критические ткани и органы. 4. Способы модификации радиочувствительности.

Особенности поражения организма определяются двумя факторами: 1) радиочувствительностью тканей, органов и систем, непосредственно подвергающихся облучению; 2) поглощенной дозой излучения и ее распределением во времени.

В сочетании друг с другом эти факторы определяют: 1. тип лучевых реакций общие местные 2. специфику и время проявления Непосредственно после облучения Вскоре после облучения Отдаленные пороки

Радиочувствительность на тканевом уровне На тканевом уровне выполняется правило Бергонье-Трибондо: радиочувствительность ткани прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцировки составляющих ее клеток.

Радиочувствительность на органном уровне зависит не только от радиочувствительности тканей, составляющих данный орган, но и от ее функций.

На популяционном уровне радиочувствительность зависит от следующих факторов: Особенности генотипа (в человеческой популяции 10 12 людей отличаются повышенной радиочувствительностью). Связано это с наследственно сниженной способностью к ликвидации разрывов ДНК, а также со сниженной точностью процесса репарации. Повышенная радиочувствительность сопровождает также наследственные заболевания;

На популяционном уровне радиочувствительность зависит от следующих факторов: физиологическое (например, сон, бодрость, усталость, беременность) или патофизиологическое состояние организма (хронические заболевания, ожоги); пол (мужчины обладают большей радиочувствительностью); возраст (наименее чувствительны люди зрелого возраста).

Семенники В них постоянно идет размножение сперматогониев, которые обладают высокой радиочувствительностью, а сперматозоиды (зрелые клетки) являются более радиорезистентными. Уже при дозах облучения свыше 0, 15 Гр (0, 4 Гр/год) происходит клеточное опустошение. При облучении в дозах 3, 5 – 6, 0 Гр (2 Гр/год) возникает постоянная стерильность.

Яичники В яичниках взрослой женщины содержится популяция незаменяемых ооцитов (их образование заканчивается в ранние сроки после рождения). Воздействие однократного облучения в дозе 1 -2 Гр на оба яичника вызывает временное бесплодие и прекращении менструаций на 1 3 года.

Яичники При остром облучении в диапазоне 2, 5 -6 Гр развивается стойкое бесплодие. Это связывают с тем, что образование женских половых клеток заканчивается в ранние сроки после рождения и во взрослом состоянии яичники не способны к активной регенерации. Поэтому если облучение вызывает гибель всех потенциальных яйцеклеток, то плодовитость утрачивается необратимо.

Орган зрения Возможны два типа поражений глаз: воспалительные процессы в конъюнктиве и склере (при дозах 3 8 Гр) и катаракта (при дозах 3 10 Гр). У человека катаракта появляется при облучении в дозе 5 -6 Гр. Наиболее опасным является нейтронное облучение.

Органы пищеварения Наибольшей радиочувствительностью обладает тонкий кишечник. Далее по снижению радиочувствительности следуют полость рта, язык, слюнные железы, пищевод, желудок, прямая и ободочные кишки, поджелудочная железа, печень.

В сосудах большей радиочувствительностью обладает наружный слой сосудистой стенки, что объясняется высоким содержанием коллагена. Сердце считается радиорезистентным органом, однако при локальном облучении в дозах 5 -10 Гр можно При дозе 20 Гр отмечается обнаружить изменения поражение миокарда. эндокарда.

Органы выделения Почки достаточно радиорезистентны. Однако облучение почек в дозах более 30 Гр за 5 недель может привести к развитию хронического нефрита. Это может быть лимитирующим фактором при проведении лучевой терапии опухолей органов брюшной полости).

Таким образом, при внешнем облучении по степени поражения органы можно расположить в следующей последовательности (от большей радиочувствительности к меньшей):

Рейтинг радиочувствительности органы кроветворения, костный мозг, половые железы, селезенка, лимфатические железы; желудочно кишечный тракт, органы дыхания; печень, железы внутренней секреции (надпочечники, гипофиз, щитовидная железа, оcтровки поджелудочной железы, паращитовидная железа); органы выделения, мышечная и соединительная ткань, хрящи, нервная ткань.

Критические органы – это жизненно важные органы и системы, которые повреждаются первыми в данном диапазоне доз, что обуславливает гибель организма в определенные сроки после облучения.

В зависимости от вида излучений, дозы облучения и его условий возможны различные виды лучевого поражения. острая лучевая болезнь (ОЛБ) от внешнего облучения, ОЛБ от внутреннего облучения, хроническая лучевая болезнь, различные клинические формы с преимущественно локальным поражением отдельных органов (лучевые пневмониты, дерматиты, энтериты), которые могут характеризоваться острым, подострым или хроническим течением;

В зависимости от вида излучений, дозы облучения и его условий возможны различные виды лучевого поражения. отдаленные последствия, среди которых наиболее существенно возникновение злокачественных опухолей; дегенеративные и дистрофические процессы (катаракта, стерильность, cклеротические изменения). Сюда же следует отнести и генетические последствия, наблюдаемые у потомков облученных родителей.

Острая лучевая болезнь от внешнего облучения Клиническая форма Степень тяжести Доза, Гр (+ 30 %) Костномозговая 1 (легкая) 1 -2 Костномозговая 2 (средняя) 2– 4 Костномозговая 3 (тяжелая) 4– 6 Переходная 4 (крайне тяжелая) 6 - 10 Кишечная -“-“-“- 10 – 20 Токсемическая (сосудистая) -“-“-“- 20 – 80 Церебральная -“-“-“- > 80

Костно-мозговой синдром – развивается при облучении в диапазоне доз 1 -10 Гр, средняя продолжительность жизни – не более 40 суток, на первый план выступают нарушения гемопоэза. основной причиной катастрофического опустошения костного мозга является снижение пролиферации и численности клеток.

Желудочно-кишечный синдром – развивается при облучении в диапазоне доз 10 -30 Гр, средняя продолжительность жизни около 8 суток, ведущим является поражение кишечника. Важные изменения заключаются в клеточном опустошении ворсинок, крипт, попадании инфекции.

Церебральный синдром – развивается при облучении в дозах более 30 Гр, продолжительность жизни менее 2 суток, развиваются необратимые изменения в ЦНС. Отек мозга летальный исход при повреждении кровеносных сосудов.

Зависимость средней продолжительности жизни человека и обезьян от дозы излучения (полулогарифмическая шкала) (по Р. Аллену и др. , 1960)

Динамика изменения морфологического состава периферической крови в различные сроки после облучения 1 эритроциты, 2 - тромбоциты, З - нейтрофилы 4 лейкоциты (общее число), 5 - лимфоциты

Динамика изменения агранулоцитов (самая короткая продолжительность жизни) фаза дегенерации – характеризуется небольшим порогом и быстрым спадом. При этом в крови обнаруживаются только поврежденные клетки.

Динамика изменения агранулоцитов (самая короткая продолжительность жизни) фаза абортивного подъема – обусловлена размножением в костном мозге поврежденных облучением клеток со сниженной пролиферативной способностью, делящихся еще некоторое время.

Динамика изменения агранулоцитов (самая короткая продолжительность жизни) фаза восстановления – обеспечивается небольшим количеством стволовых клеток сохранившихся в костном мозге и полностью сохранивших пролиферативную способность.

Объяснение абортивного подъема числа клеток 1 отмирающие (сильно поврежденные) клетки, быстро исчезающие из системы; 2 «поврежденные» клетки (некоторое время пролиферируют, но через несколько делении вымирают и они, и их потомство); 3 общее количество клеток; 4 выжившие клет ки, способные пролиферировать неограниченно долго

Динамика гемопоэза после облучения в дозе 5 Гр. (1 стволовой пул, 2 пул делящихся и созревающих клеток, 3 пул созревающих клеток, 4 пул зрелых клеток крови)

Реакция эпителия тонкого кишечника на облучение гибнут, в первую очередь, стволовые и другие делящиеся клетки, тогда как неделящиеся (только созревающие и зрелые) продолжают свой путь к верхушкам ворсинок. При отсутствии пополнения новыми клетками из стволового отдела стенки крипт и ворсин обнажаются. Это явление получило название денудации (оголения) слизистой.

Реакция эпителия тонкого кишечника на облучение Денудация тонкой кишки сопровождается резким снижением всасывающей способности слизистой. В результате теряется значительное количество воды и электролитов. Во внутреннюю среду проникают эндотоксины и кишечная микрофлора. Клинические проявления кишечного синдрома и смертельные исходы при нем прямое следствие этих процессов.

Вероятность благоприятного исхода как при костномозговом, так и при кишечном синдромах, зависит, прежде всего, от состояния стволового отдела соответствующих критических систем, в значительной степени от количества сохранившихся после облучения стволовых клеток этих систем.

Церебральный лучевой синдром При действии на человека проникающей радиации ядерных взрывов, а также при аварийных воздействиях источников ионизирующих излучений большой мощности дозы облучения могут достигать значений, при которых ни костномозговой, ни кишечный синдромы не успевают развиться. Поражение приобретает характер неврологического расстройства – церебрального лучевого синдрома – и приводит к гибели в течение 2 3 сут.

Основные проявления и условия возникновения Церебральный лучевой синдром (ЦЛС) был описан в 50 е годы как эффект облучения млекопитающих в дозах десятки и сотни грей. Фаза возбуждения, атаксии, гиперкинезов сменялась через 5 30 мин угнетением и летаргией, перемежаемыми приступами судорог и, наконец, комой. Данный синдром наблюдался лишь при облучении головы, с чем и связано его название. Ранние проявления ЦЛС, отмечавшиеся в первые минуты после облучения, были обозначены как ранняя преходящая недееспособность (РПН).

Механизмы развития церебрального лучевого синдрома Вероятно, пострадиационный дефицит АТФ в нейронах возникает в результате нарушения ресинтеза этого нуклеотида. В то время как потребление кислорода изолированными митохондриями не страдало при облучении в дозах до 104 Гр, дыхание гомогенатов и срезов мозга, т. е. объектов, содержащих ядерную ДНК, резко угнеталось при дозах порядка 102 Гр. На фоне угнетения клеточного дыхания отмечалось значительное уменьшение пула НАД.

Принципы коррекции ЦЛС применение ингибитора АДФРТ (аденозиндифосфорибозилтрансфераза) никотинамида результативность была прослежена на различных уровнях формирования этого синдрома. Необходимо, однако, подчеркнуть принципиальное отличие ингибитора АДФРТ от радиопротекторов: блокируя процессы репарации ДНК, он способен усиливать летальные эффекты облучения, радиосенсибилизируя клетки.

Принципы коррекции ЦЛС Радиосенсибилизирующего действия лишена вторая группа средств метаболической коррекции ЦЛС, представленная сукцинатом и другими субстратами НАД независимого фосфорилирующего окисления в нервной ткани. Экзогенный сукцинат способен проникать через гемато энцефалический барьер, поэтому при введении в достаточной дозе перед облучением он становится основным субстратом клеточного дыхания в мозгу.

Облучение в сравнительно невысоких дозах не летальные повреждения клеток, с возникновением передающихся по наследству повреждений генетического аппарата, следствием которых могут, в частности, оказаться возникновение злокачественных новообразований (при повреждении соматических клеток) или генетические аномалии у потомков облученных родителей (в результате повреждения зародышевых клеток).

1. Радиопротекторы В послевоенный период были апробированы тысячи препаратов с целью найти эффективные модификаторы лучевого поражения. Некоторые из них ослабляли поражение при однократном введении в организм до облучения, но были неэффективны в пострадиационный период. Такие препараты получили общее название радиопротекторов.

Характер влияния радиопротекторов на клеточный метаболизм введенные в радиозащитных дозах, эти препараты всегда отклоняют его параметры за пределы физиологической нормы. Такое явление, получившее название “биохимический шок”, обусловливает сравнительно высокую токсичность радиопротекторов при введении в оптимальных радиозащитных дозах, особенно при многократном введении.

В случаях внезапности или продолжительности возможного облучения, когда радиозащитные средства необходимо вводить многократно и длительно, радиопротекторы не применимы. Поиск менее токсичных препаратов, пригодных для систематического приема, стимулировала чернобыльская катастрофа.

Радиопротекторы при облучении в малых дозах: препараты с адаптогенной активностью, одним из проявлений которой был небольшой, но зато не сопряженный с неблагоприятным побочным действием радиозащитный эффект. Такие противолучевые средства в последние годы выделены в самостоятельную группу средств повышения радиорезистентности организма.

Средства ранней патогенетической терапии лучевых поражений Препараты, влияющие на развитие начальных этапов лучевого поражения и тем самым ослабляющие его тяжесть при введении в ранние сроки после облучения.

Средства терапии в период разгара лучевых поражений. средства дезактивации, предназначенные для удаления радиоактивных веществ из объектов внешней среды и с поверхности тела, средства профилактики внутреннего облучения - препараты, препятствующие инкорпорации радионуклидов и способствующие выведению их из организма.

2. Лучевая терапия при злокачественных новообразованиях использования новых видов излучений, выбора рациональных режимов облучения, применения радиосенсибилизирующих средств, сочетания с другими способами воздействия на опухоль (химиотерапия, гипертермия). Кстати, и здесь снижение степени повреждения здоровых тканей оказывается существенным аспектом оптимизации лучевой терапии.

3. Кислородный эффект Первым было обнаружено ослабление поражения биообъекта при снижении концентрации кислорода в окружающей среде во время облучения. В 1909 г. рентгенотерапевт Г. Шварц наблюдал отсутствие лучевого поражения в ишемизированных (за счет давления рентгеновского аппарата) участках кожи пациентов, подвергавшихся короткофокусной рентгенотерапии.

Кислородный эффект В строго контролируемых условиях радиозащитное действие гипоксии было впервые показано Д. Дауди в 1950 г. Дауди использовал предельно переносимое снижение концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе (для мышей – до 7%, а для крыс – до 5%) и получил 100% выживаемость животных при абсолютно смертельных дозах облучения.

Кислородный эффект В 1953 г. Л. Грей опубликовал результаты изучения зависимости радиочувствительности различных биообъектов от парциального давления или концентрации кислорода в среде. Оказалось, что эта зависимость не только по знаку, но и по величине близка у всех изученных организмов. Если их радиочувствительность в условиях экстремальной гипоксии принять за 1, то в тех же условных единицах радиочувствительность организмов при нормоксии и гипероксии составит 3.

Кислородный эффект В большинстве работ, посвященных влиянию кислорода на радиочувствительность теплокровных животных, ее оценивали по дозе излучения, вызывающей гибель половины особей за 30 сут – то есть на модели гибели от костномозгового синдрома. Способность кислорода модифицировать проявления кишечного и церебрального синдромов оценивалась в меньшем числе исследований, но и в этих случаях, как правило, наблюдалось радиозащитное действие гипоксии, создаваемой во время облучения.

ККУ Количественную характеристику изменению эффекта излучения в присутствии кислорода дает коэффициент кислородного усиления (ККУ); ККУ – это отношение равноэффективных доз излучения в отсутствие и в присутствии кислорода.

Всегда ли «работает» кислородный эффект? Учитывая положительную зависимость радиозащитного эффекта от глубины гипоксии, можно было бы предположить, что такая же зависимость существует и от длительности гипоксии, создаваемой перед облучением. Было, однако, показано, что по мере увеличения продолжительности предрадиационной гипоксии с 5 до 120 мин ее противолучевое действие на млекопитающих снижается на 30 40%.

Кислородный эффект кратковременен Объяснение этого феномена может заключаться в том, что для борьбы с гипоксией организм интенсифицирует внешнее дыхание и кровообращение, а также, возможно, повышает проницаемость биомембран для кислорода. В результате этого через несколько минут после начала гипоксического воздействия оксигенация клеток частично нормализуется, а радиозащитный эффект гипоксии ослабевает.

Проявляется ли радиомодифицирующее действие кислорода после облучения? В отсутствие мощных источников излучения этот вопрос был практически неразрешим. Однако в 50 е годы было показано что при облучении клеток в аноксических условиях оксигенированная среда, внесенная в суспензию клеток через 20 мс после облучения, уже не модифицирует лучевое поражение. В 70 е годы было установлено, что через 1, 5 мс после импульсного облучения клеток кислород не уменьшает их выживаемости.

Проявляется ли радиомодифицирующее действие кислорода после облучения? Таким образом, радиосенсибилизирующее действие кислорода на биообъекты – это эффект, наблюдаемый только при условии присутствия кислорода в среде во время облучения.

Обратный кислородный эффект Пострадиационная гипоксия не только не способствует, но, напротив, препятствует выживанию облученных клеток. Был показан не только на клетках, но и на многоклеточных организмах. В частности, гипоксия устраняет смягчающий радиационное поражение эффект фракционирования дозы.

Обратный кислородный эффект может найти применение в смежных с радиобиологией отраслях медицины, в частности, в онкологии. Показано, что при пострадиационном кратковременном наложении жгута на конечность перевитая в нее опухоль рецидивирует позже и в меньшем проценте случаев, чем при облучении в той же дозе без последующего создания циркуляторной гипоксии.

Таким образом: кислород, присутствующий в среде во время облучения, повышает чувствительность биообъектов к редкоионизирующим излучениям; зависимость радиочувствительности биообъектов от напряжения кислорода имеет параболический характер, причем при уровнях оксигенации, характерных для биотканей, эта зависимость весьма существенна;

Таким образом: радиозащитная эффективность гипоксии у млекопитающих снижается по мере увеличения продолжительности гипоксического воздействия сверх 5 минут; пострадиационная гипоксия обладает действием, усиливающим радиационное поражение биообъектов.

Фактор 1. Судьба облученной клетки определяется радиационными повреждениями ядра, которое выступает в роли “критической” клеточной органеллы. Поэтому именно уровень оксигенации ядра в момент облучения служит фактором, от которого непосредственно зависит изменение радиочувствительности клетки при изменении содержания кислорода во внешней среде.

Фактор 2. Для обеспечения эффективной противолучевой защиты организма путем создания газовой гипоксии необходимо значительное снижение уровня кислорода во вдыхаемом воздухе, которое неблагоприятно отражается на функциональном состоянии организма.

Фактор 3 Более удобным для практического использования является метод снижения оксигенации тканей, основанный на нарушении их кровоснабжения. С этой целью применяют препараты, обладающие сосудосуживающим действием – индолилалкиламины и фенилалкиламины. Теоретически обосновано также применение индукторов гемической гипоксии – метгемоглобинообразователей и оксида углерода.

Фактор 4. Целенаправленное снижение напряжения кислорода во внутриклеточной среде может быть достигнуто путем интенсификации потребления диффундирующего в клетки кислорода в ходе процессов окислительного фосфорилирования. Преимуществом такого подхода является отсутствие побочных эффектов, обусловленных угнетением биоэнергетических процессов в тканях (как при газовой, гемической или циркуляторной гипоксии). Основной препарат сукцинат натрия.

Фактор 5. Перспективным является сочетанное применение различных агентов, нацеленных на снижение оксигенации внутриклеточной среды – газовой гипоксии, индолилалкиламинов и сукцината натрия, а также комбинирование этих средств с меркаптоалкиламинами.

4. Негенетические (средовые) факторы, влияющие на радиочувствительность Диета Двигательная активность Нервно психическое состояние Гормональный баланс Приём лекарств и пищевых добавок Ненаследственные заболевания

5. Генетические факторы, влияющие на радиочувствительность Эффективность работы репарационных систем Наличие эндогенных радиопротекторов и антимутагенов Скорость синтеза АТФ и других необходимых белков и ферментов Амплификация генов, ответственных за радиорезистентность Включение мобильных элементов Наследственные заболевания И т. п.

Выводы Радиочувствительность особей существенно различается, т. к. : ü 1. Радиочувствительность это генетический количественный признак, кодируемый полигенно. ü 2. На генетические различия накладывается влияние образа жизни. ü 3. Существенное влияние оказывают радиоадаптивный ответ, радиоиндуцированный байстэндер эффект и др. ü 4. Эти феномены также могут быть усилены или подавлены различными модификаторами.

Ткани организма весьма различаются по радиочувствитель­ности. Если гибель лимфоцитов или костномозговых клеток удает­ся зарегистрировать после облучения в дозах, равных десятым долям грея, то мышечные и нервные клетки выдерживают нередко дозы в десятки грей. Определенная закономерность в распределении тканей по радиочувствительности отмечена еще в самом начале изуче­ния биологического действия излучений в 1906 году французскими учеными Бергонье и Трибондо. Ими было сформулировано правило, согласно которому ткани тем более радиочувствительны, чем выше пролиферативная активность составляющих их клеток, и тем более радио­резистентны, чем выше степень их дифференцировки.

Высокую радиочувствительность активно пролифериру­ющих клеток связывают с особой ролью при облучении повреждений уникальных структур ядерной ДНК. На тканевом уровне острое радиационное поражение проявля­ется нарушениями структуры и функции, зависящими, прежде все­го, от клеточного опустошения ткани.

Хотя радиочувствительность тканей определяется, главным образом, радиочувствительностью состав­ляющих эту ткань клеток, нельзя сбрасывать со счетов и опосредованные влияния радиации через пораженние регулирующих систем - нервной, эндокринной. Кроме того, радиочувствительность органа зависит от его функциональногшо состояния. Так, чувствительность обычно повышается при усилении функции органа. Это показано, для молочной железы в периоде лактации, щитовидной железы в состоянии гипертериоза и др.

Во взрослом организме в соответствии с правилом Бергонье и Трибондо непролиферирующие высокодифференцированные нервные клетки высоко радиорезистентны. Однако это относится лишь к морфологическим проявлениям повреждения. Функциональные же реакции нейронов обнаруживаются в ответ на облучение уже в ничтожных дозах. Так, ранние изменения электро­энцефалограммы появляются после облучения в дозе 0.5 мГр; об­лучение в дозе 1 мГр вызывает заметное удлинение времени реф­лекса в ответ на электрораздражение. Спящие крысы просыпаются в результате облучения в дозе 0.01 - 0.02 Гр. Волны электри­ческой активности в переживающих in vitro нервных клетках вы­зывает облучение в дозе 0.01 Гр. Все это говорит о высокой ре­активности элементов нервной системы по отношению к радиацион­ным воздействиям.

Можно заключить, что термин "радиочувствительность" в его обычном употреблении не очень удачен. Казалось бы, логичнее, как это предлагал в свое время видный патофизиолог и радиобио­лог П.Д. Горизонтов, понимать под радиочувствительностью коли­чественное выражение любых форм реакции биологического объекта на облучение, а не только повреждения. Если бы это предложение утвердилось, нервную ткань называли бы наиболее радиочувстви­тельной. Однако в радиобиологии термин радиочувствительность применяется чаще всего как синоним радиопоражаемости.

Радиационное поражение системы крови

Система крови относится к числу систем клеточного обновления, функционирование которых обеспечивает поддержание постоянного числа функциональных клеток, обладающих короткой продолжительностью жизни. Схема функционирования такой системы приведена на рис.

Послелучевые изменения, происходящие в системе клеточного обновления, будут рассмотрены на примере гранулоцитопоэза.

Одним из важных эффектов является приостановка клеточного деления (блок митозов), которая тем продолжительнее, чем выше доза облучения.

По выходе из блока часть клеток, в которых повреждения ядерной ДНК не были репарированы, подвергается репродуктивной гибели. Часть клеток погибает по интерфазному типу. С повышением дозы число погибающих клеток увеличивается. Наиболее радиочувствительны клетки стволового отдела (Do составляет около 1 Гр), и по критерию утраты способности к образованию колоний дочерних клеток число стволовых клеток резко снижается практически сразу после облучения. Высокой радиочувствительностью обладают и клетки пула пролиферации. Что же касается клеток пула созревания, то их радиочувствительность сравнительно невысока, большинство этих клеток сохраняют жизнеспособность, созревают и выходят в периферическую кровь. В результате количество клеток в костном мозге, а затем и в периферической крови довольно быстро убывает. Вначале снижается число наиболее молодых, наиболее радиочувствительных клеток. Затем процесс опустошения захватывает все более и более зрелые отделы, т.к. созревание и выход в кровь созревших клеток продолжаются, а восполнения их числа за счет поступления из пролиферативного пула нет. Наконец, и в периферической крови развивается гранулоцитопения (рис. 5).

Рисунок 5. Схема развития опустошения в системе клеточного об­новления после облучения в высокой дозе (по В. Бонду и др., 1971)

На ход кривой содержания в крови гранулоцитов влияют и другие факторы. Так, в ближайшие часы после облучения обнаруживается ранний нейтрофильный лейкоцитоз перераспределительного характера - неспецифическая реакция, наблюдаемая при воздействии и других раздражителей. Важное значение имеет так называемый абортивный подъем числа нейтрофилов, наблюдающийся у человека с середины 2-й недели после облучения и сменяющийся еще более глубоким снижением количества этих клеток. Абортивный подъем объясняют возобновлением (после выхода из митотического блока) пролиферации клеток, способных к ограниченному числу делений, что обеспечивает лишь временное увеличение числа зрелых нейтрофилов. Однако и оно оказывается полезным, сокращая период глубокой нейтропении.

В клетках периферической крови облученных обнаруживаются морфологические и цитохимические изменения, что свидетельствует о их неполной функциональной полноценности. Однако, в основном клетки крови после облучения в дозах несколько грей при острой лучевой болезни выполняют свои функции удовлетворительно, и главной причиной клинических нарушений, связанных с поражением кроветворения, служат не качественные изменения в клетках, а уменьшение их количества.

Начало снижения содержания в крови отдельных видов функциональных клеток после облучения и срок, когда глубина этого снижения максимальна, зависят, главным образом, от времени, в течение которого клетки–предшественники находятся в составе пулов пролиферации, созревания, а также от продолжительности циркуляции в крови созревших клеток. Эти параметры различны как для разных клеточных линий, так и для разных видов животных. Так, например, у человека прохождение предшественников гранулоцитов через пул пролиферации занимает 4 - 6 дней, и примерно столько же времени - прохождение через пул созревания. Зрелые гранулоциты циркулируют в крови в среднем всего 8 - 10 часов.

В соответствии с названными сроками нейтропения у человека начинает обнаруживаться, примерно, через 5 суток после облучения. Продолжительность пребывания в крови человека тромбоцитов оценивается в 6 - 8 дней, и минимальный их уровень достигается через 2 – 2,5 нед.

Длительность жизни эритроцитов в крови составляет 100 – 120 дней. Поражение зрелых эритроцитов после облучении в дозах, составляющих несколько грей, невелико, и поэтому, даже в случае полного прекращения продукции новых эритроцитов, их число в сутки может снизиться примерно на 1 %, и анемия развивается очень медленно (если не возникнет кровотечения).

Продолжительность блока митозов зависит от дозы облучения и составляет от нескольких часов до суток, редко более. После выхода из блока сохранившие жизнеспособность стволовые клетки возобновляют пролиферацию, создавая тем самым основу для восстановления морфологического состава костного мозга, а затем и крови. Это восстановление числа СКК можно наблюдать уже тогда, когда в крови только еще начался процесс опустошения. Однако, чтобы процесс восстановления в стволовом отделе реализовался увеличением числа зрелых функциональных клеток, нужно время, которое необходимо как для восстановления достаточного числа самих стволовых клеток, так и для прохождения клеток через отделы деления и созревания.

Выраженность цитопении (т.е. глубина, время достижения и продолжительность снижения содержания в крови клеток) нарастает с увеличением дозы облучения.

Поражение кроветворения и связанные с ним клинические проявления, в первую очередь инфекционные осложнения и повышенная кровоточивость, получили наименование костномозгового синдрома, который лежит в основе одноименной формы ОЛБ, развивающейся после облучения в дозах 1 - 6 Гр.

Радиочувствительность тканей и органов организма Радиационные синдромы: действие ионизирующего излучения на систему кроветворения, пищеварения и центральную нервную систему 2. Сердце (Соr) 4. Печень(Нераr) 6. Желчный пузырь (Vesica fellea или biliaris) 7. Правый изгиб толстой кишки 8. Восходящая часть толстой кишки (Colon ascendens) 9. Поперечно-ободочная часть толстой кишки (Colon transversum) 10. Слепая кишка (Caecum) с червеобразным отростком (Appendix vermiformis) 11. Селезенка (Lien или Splen) 12. Желудок (Ventriculus) 15. Полость рта (Cavumoris) 16. Глотка (Pharynx) 17. Пищевод (Oesophagus) 18. Желчные протоки, желчный ход 19. Двенадцатиперстная кишка - верхний отрезок тонкой кишки (Duodenum) 20. Нижний отрезок тонкой кишки (lleum) 21. Поджелудочная железа (Pancreas) 22. Лента толстой кишки (Taenia coli) 23. Средний отрезок тонкой кишки (Jejunum) 24. Нисходящий участок толстой кишки (Colon descendens) 25. Сигмовидный участок толстой кишки (Colon sigmoideum) 26. Прямая кишка (Rectum) 10 декабря 2012 г.

Стохастические (вероятностные) радиационные эффекты не определена зависимость эффекта от дозы; проявляются через достаточно большой интервал времени; пример– радиационный канцерогенез Сроки регистрации повышенного риска лейкозов и солидных опухолей у японцев, переживших бомбардировки (Шигемацу, 1993) миелома - новообразование ретикулярных (предшественники эритроцитов) плазматических клеток Радиационная эпидемиология

Факторы, определяющие закономерности радиационного поражения организма: Радиочувствительность отдельных тканей, органов и систем, в том числе критических*, - ответственных за выживание организма Величина поглощенной дозы излучения и ее распределение в облучаемом объеме и во времени * критические органы - органы растений, животных и человека, повреждение которых ионизирующими излучениями играет ведущую роль в развитии лучевого поражения. Критические органы для человека кроветворные органы, желудочно-кишечный тракт, эндокринные железы

Радиационные синдромы впервые обнаружены в 1940-х гг в экспериментах с мышами: зависимость средней продолжительности жизни от дозы излучения состоит из нескольких участков: при дозе до 10 Гр – продолжительность жизни несколько дней-недель, при дозе Гр – плато, продолжительность жизни не изменяется, при дозе более 100 Гр – продолжительность жизни резко сокращается. Ступенчатый характер отмирания связан с выходом из строя критических систем

Зависимость средней продолжительности жизни млекопитающих от дозы излучения (1) и ее отклонения (2, 3), полученные в экспериментах с мышами, крысами, хомячками, морскими свинками и обезьянами (Бонд и др., 1971) Наличие плато на кривой свидетельствует о том, что регистрируемое несовместимое с жизнью повреждение той или иной системы наступает после достижения определенного уровня поражения, т.е. имеет пороговый характер. обнаружен для разных млекопитающих, лягушек, ряда насекомых, червей (1970г).

Подтверждение кроветворного механизма: - Экранирование активного сегмента костного мозга (например, свинцом); - выведенной наружу селезенки у мышей; - пересадка костного мозга облученным животным от интактных – предотвращение или снижение % гибели животных при дозах до 10 Гр.

1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива" title="Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива" class="link_thumb"> 12 Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактивации клеток – «молекулярная гибель» = 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива"> = 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактивации клеток – «молекулярная гибель»"> = 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива" title="Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива"> title="Подтверждение церебрального механизма: Локальное облучение головы в дозах, превышающих 150 Гр - гибель происходит в первые сутки или часы и сопровождается судорогами. При дозе >= 1000 Гр смерть наступает мгновенно вследствие денатурационной дезактива">

Взрослый организм находится в состоянии клеточного гомеостаза (устойчивого равновесия) – строго сбалансированного клеточного самообновления, происходящего в ряде жизненно важных систем. Поражение систем определяется их индивидуальной радиочувствительностью.

Ключевые характеристики критических систем организма, «ответственных» за основные радиационные синдромы: кроветворная и желудочно-кишечная – высокая скорость клеточного обновления; центральная нервная система – клеточного обновления почти не происходит (у половозрелых животных и человека)

Типы радиобиологических реакций клеток, характерные для любой системы обновления (подробно изложено в теме 7) 1.Временное прекращение деления всех клеток независимо от того, какая из них выживет в последующем; 2.Гибель молодых, малодифференцированных и делящихся клеток (апоптоз); 3.Изменения (минимальные) продолжительности процесса клеточного созревания и времени жизни большинства зрелых клеток и скорости их выхода в функциональное состояние

Селезенка - самый крупный лимфоидный орган Делится на две области: 1) красную пульпу – скопление антител- утилизация эритроцитов, очистка крови; 2) белую пульпу, состоящую из лимфоидной ткани. Белая пульпа – главное место продукции антител. Функции. На ранних стадиях развития плода селезенка служит одним из органов кроветворения. К девятому месяцу внутриутробного развития образование как эритроцитов, так и лейкоцитов гранулоцитарного ряда берет на себя костный мозг, а селезенка, начиная с этого периода, производит лимфоциты и моноциты. При некоторых болезнях крови, в селезенке вновь появляются очаги кроветворения, а у ряда млекопитающих она функционирует как кроветворный орган в течение всей жизни. У взрослого человека селезенка выполняет несколько функций: -фагоцитирует (разрушает) отжившие кровяные клетки и тромбоциты -превращает гемоглобин в билирубин и гемосидерин. -главный источник циркулирующих лимфоцитов, особенно в юности и у молодых взрослых. -фильтр для бактерий, простейших и инородных частиц, -Продукция антител. -служит резервуаром эритроцитов, которые в критической ситуации вновь выходят в кровоток.

Тимус ТИМУС (вилочковая, или зобная, железа), эндокринная железа, играющая важнейшую роль в формировании иммунитета – центральный орган иммунной системы. Она стимулирует развитие Т («тимусных») – клеток как в собственной ткани, так и в лимфоидной ткани других частей тела. У человека тимус состоит из двух долей, расположенных в верхней части грудной клетки сразу за грудиной.– Функция. Кровь доставляет в тимус незрелые стволовые клетки костного мозга (лимфобласты), где они вступают в контакт с эпителиальными клетками и трансформируются в белые кровяные клетки (лимфоциты) – клетки лимфатической системы. Некоторые лимфоциты здесь и погибают, тогда как другие продолжают развиваться и на различных стадиях, вплоть до полностью зрелых Т-клеток, выходят из тимуса в кровь и лимфатическую систему для циркуляции по организму.

Красный (или кроветворный) костный мозг у человека Локализация: 1.Плоские кости - тазовые кости (у взрослого человека, в большей степени) 2.Внутри эпифизов длинных трубчатых костей 3.внутри тел позвонков (в меньшей степени) В кроветворной ткани костного мозга выделяют три клеточных линии, три популяции клеток, являющиеся родоначальниками соответствующих клеток крови: лейкоцитарный, эритроцитарный и тромбоцитарный 1 2 3

Периферическая кровь: состав и функция Кровь состоит из двух основных компонентов плазмы и взвешенных в ней форменных элементов. Главная функция крови транспортная состоит в снабжении тканей кислородом и питательными веществами а также в выведении из них конечных продуктов обмена. Плазма крови содержит воду и растворённые в ней вещества белки и другие органические и минеральные соединения. В плазме крови растворены также питательные вещества (в частности, глюкоза и липиды), гормоны, витамины, ферменты, промежуточные и конечные продукты обмена веществ, а также неорганические ионы. Форменные элементы крови представлены эритроцитами, тромбоцитами (представляют собой осколки цитоплазмы гигантских клеток костного мозга) и лейкоцитами Эритроцит и лейкоцит Главная функция лейкоцитов защита. Они участвуют в иммунных реакциях, вырабатывают антитела, а также связывают и разрушают вредоносные агенты. В норме лейкоцитов в крови намного меньше, чем других форменных элементов. Основная функция эритроцитов – снабжение органов кислородом и выведение углекислоты Функция тромбоцитов – свертывание крови

Радиационное поражение костного мозга – костно-мозговой (или кроветворный) синдром - поражение системы кроветворения наблюдается при среднелетальных дозах для человека, собаки и свиньи при 2,5-3 Гр для морских свинок – 4,5 Гр для мышей и хомячков – 6-6,5 Гр для кроликов – 7,5 Гр результат: клеточное опустошение органов кроветворения (вышеперечисленных)

Система клеточного обновления* Пул недифференцированных (стволовых) клеток – обеспечивает постоянную скорость клеточного обновления в системе Пул дифференцированных клеток - созревание клеток Пул функциональных клеток – отмирание и удаление клеток * Время указано для гранулоцитов

Радиочувствительность клеточных пулов (стволовые клетки; делящиеся-созревающие; созревающие, зрелые) Наиболее радиочувствительные клетки – стволовые (гибель стволовых клеток происходит по механизму апоптоза); По мере созревания радиочувствительность клеток снижается; Пример: предшественники В-лимфоцитов имеют пороговую дозу D 0 =0,89 Гр, дифференцирующиеся клетки – 1,25 Гр, зрелые лимфоциты – 2,23 Гр. СозревающиеТ- лимфоциты имеют D 0 =4,41 Гр, зрелые – 10,95 Гр.

Относительная радиочувствительность клеток крови и их предшественников 1 – радиочувствительные клетки (исчезают быстро); 2 - относительно радиочувствительные клетки (исчезают медленнее); 3 – относительно радиорезистентные клетки (могут заканчивать созревание) 4 – радиорезистентные клетки (заметно не повреждаются)

Радиационные нарушения кроветворения Последствия опустошения ранних пролиферирующих компонентов в результате облучения Систему клеточного обновления костного мозга можно разделить на 2 компартмента: молодые и делящиеся клетки (объединяет три первых пула); зрелые функциональные клетки периферической крови

Выживаемость клеток костного мозга и компонентов периферической крови 1 – опустошение костного мозга: перегиб – начало регенерации Характер изменения морфологии крови зависит от времени жизни ее компонентов и скорости их выработки Самое медленное уменьшение: 6 – эритроциты - наиболее долгоживущие клетки (100 дней) – скорость уменьшения их численности составляет 1% в сутки Наличие плеча: 5, 4 – тромбоциты, нейтрофилы – короткое время жизни; Самое быстрое: 2, 3 – лейкоциты (сумма) и лимфоциты – самая высокая радиочувствительность – погибают сразу после облучения Гибель лимфоцитов становится причиной иммунного дефицита Нейтрофилы – микрофаги, один из типов лейкоцитов. Способны к фагоцитозу мелких инородных частиц, в т.ч. бактерий, могут также лизировать (растворять) омертвевшие ткани.

Фазы изменения в клеточном составе крови 1) лаг-фаза (сохранение исходного числа клеток) 2) Ранняя дегенеративная (фаза первого опустошения) 3)Абортивный подъем 4) Максимальное понижение числа клеток (повторное опустошение) 5) Регенерация см.рис.далее Продолжительность фаз и глубина выраженность эффекта зависит от дозы

Динамика компонентов периферической крови после облучения I Фаза дегенерации II Фаза абортивного подъема III Фаза восстановления до исходного уровня Абортивный подъем – механизм, позволяющий организму жить в течение более длительного времени 1 – отмирающие (сильно поврежденные) клетки, быстро исчезающие из системы; 2 – поврежденные клетки (некоторое время пролиферируют, но через несколько делений отмирают они и их потомство); 3 – общее количество клеток; 4 – выжившие клетки IIIIII

Радиационное нарушение пищеварения - поражение желудочно-кишечного тракта – желудочно-кишечный синдром проявляется при дозах от 8-10 до Гр У млекопитающих наиболее важны изменения в тонком кишечнике: опустошение крипт и ворсинок Подавление обновления клеток в криптах и ворсинках кишечника (стволовых клетках кишечного эпителия) наблюдается в более ранний период, чем полное подавление обновления клеток в кроветворных органах. (Через 3-5 суток) Функция тонкого кишечника: всасывание пит. веществ из химуса; у человека l=7-8 м.

Строение стенок и слизистой оболочки тонкой кишки: Ворсинки: Каждая ворсинка содержит сеть кровеносных сосудов и лимфатический (млечный) сосуд. Аминокислоты, глюкоза, соли и водорастворимые витамины всасываются в кровеносные капилляры, а затем по системе воротной вены поступают в печень, где из них синтезируются собственные белки, липиды и гликоген. Крипты - железы кишечного сока 1 Слизистая оболочка тощей и подвздошной кишок 2 Ворсинки на слизистой тощей кишки (снимок получен на электронном микроскопе) 3 Складка, покрытая ворсинками 4 Вид стенки jejunum - тощей кишки 6 Ворсинка 14 Оболочка jejunum - тощей кишки 15 Эпителий 16 Ворсинка 17 Лимфатический капилляр 20 Центральный млечный сосуд (лимфатический путь) 21 Крипты, или железы Либеркюна (железы кишечного сока) крипта Слизистая оболочка тощей и подвздошной кишок Складка, покрытая ворсинками

Механизмы, определяющие летальный исход (составляющие кишечного синдрома): оголение эпителиальных клеток, инфекционные процессы (инфекция кишечной микрофлоры), поражения кровеносных сосудов, нарушение баланса жидкостей и электролитов накопление продуктов перекисного окисления (общетоксическое действие на организм)

Потеря клеток из крипт (а) и ворсинок (б) у обычных (1) и выращенных в стерильных условиях (2) мышей после общего рентгеновского облучения в дозе 30 Гр Опустошение крипт происходит на 1-2 сутки, ворсинок – на 3-4 сутки (средний срок гибели животных от ж/к синдрома) В стерильных условиях предотвращаются инфекционные процессы, что позволяет продлить время жизни ворсинки крипты

Выживаемость стволовых клеток кишечника (1) и стволовых кроветворных клеток (2) мышей при гамма облучении; и то же самое при облучении нейтронами (3, 4) При действии плотноионизирующего излучение – гибель преимущественно от ж/к синдрома (нейтроны сильно подавляют восстановление)

Центральная нервная система (ЦНС) ЦНС – морфологически наиболее радиорезистентная критическая система Зрелая нервная ткань состоит из высокодифференцированных непролиферирующих клеток, не способных замещаться в организме. Рисунок. Схематическое изображение нейрона: 1 дендриты; 2 тело клетки; 3 аксонный холмик (триггерная область); 4 аксон; 5 миелиновая оболочка; 6 ядро шванновской клетки; 7 перехват Ранвье; 8 эффекторные нервные окончания. Пропорции между размерами частей нейрона изменены.

Церебральный синдром – радиационное поражение ЦНС проявляется у млекопитающих при возрастании дозы от 10 до 200 Гр Церебральный синдром – следствие функциональной инактивации и гибели нервных клеток Проявления церебрального синдрома – двигательные нарушения, судороги, гибель в коме. Причина: Интерфазная гибель нейронов. Невозможность обеспечения синаптической нейропередачи из-за нарушений функций нейронов головного мозга, обусловленной дезинтеграцией синаптических и других клеточных мембран. Рис. А схема синапсов с химическим и электрическим механизмами передачи (течение тока показано стрелками): е возбуждение; i торможение; химическая передача осуществляется между 1-й и 3-й клетками; электрическая между 2-й и 3-й клетками; Б суммарная схема пресинаптического нервного окончания с размещенными внутри синаптическими пузырьками.

Различия ЦС у разных видов животных Для крыс показано, что гибель от церебрального синдрома является системным ответом всего организма, а не только следствием облучения головного мозга Для крупных животных (собаки, обезьяны) - церебральный синдром может быть вызван облучением только головы (поражение нейронный структур и стенок кровеносных сосудов)

Механизм гибели клеток при высоких и сверхвысоких дозах при высоких дозах радиорезистентные (медленно делящиеся и неделящиеся) дифференцированные клетки других критических органов гибнут в интерфазе по механизму апоптоза, при сверхвысоких дозах – по некротическому пути.

Радиочувствительность организма Радиочувствительность организма млекопитающих обычно связывают с чувствительностью костного мозга – основной критической системы Вид кривой типичен для всех млекопитающих Разброс точек на кривой определяется вариабельностью индивидуальной радиочувствительности

Радиочувствительность отдельных органов и тканей Кожа – высокая радиочувствительность; Семенники – высокая; Яичники - наиболее радиочувствительна яйцеклетка Органы зрения – хрусталик - катаракта (поражение ростковой зоны хрусталика) и воспалительные процессы в конъюктиве и склере Органы пищеварения - наиболее радиочувствителен тонкий кишечник, самый радиорезистентный – печень Сердечно-сосудистая система – наиболее радиочувствителен наружный слой сосудистой стенки, Сердце? – изменения миокарда Органы дыхания – отдаленные последствия в легких (пневмониты через суток)

Радиочувствительность отдельных органов и тканей Головной мозг, спинной мозг и периферические нервы – ЦНС – высокорадиорезистентна. Механизм радиационного поражения нервной ткани опосредован поражением сосудов Эндокринные железы – железы внутренней секреции относительно радиочувствительны Органы выделения – почки радиорезистентны, остальные органы -? Кости и сухожилия кости и хрящи радиочувствительны в период роста, замедление заживления переломов Мышцы – высокорезистентные ткани – замедление заживления

Клетки имеют разное строение и выполняют различные функции (например, нервные, мышечные, костные и т.д.). Чтобы понять механизмы , определяющие естественную радиочувствительность организма (без чего невозможно правильно оценить последствия облучения человека), необходимо последовательно рассмотреть клеточные и тканевые аспекты радиочувствительности , так как клетка - основная биологическая единица,в которой реализуется воздействие поглощенной при облучении энергии , что в последующем приводит к развитию лучевого поражения. Среди многих проявлений жизнедеятельности клетки наиболее чувствительна в отношении ионизирующего излучения ее способность к делению. Под клеточной гибелью (или летальным эффектом) понимают утрату клеткой способности к пролиферации, а выжившими считают клетки, сохранившие способность к неограниченному размножению.

В зависимости от связи летального эффекта с процессом деления различают две основные формы радиационной гибели клеток: интерфазную (до деления клетки или без него) и репродуктивную (после первого или нескольких последующих циклов деления). Для большинства клеток, в том числе и для клеток многих млекопитающих, характерна репродуктивная форма лучевой гибели, основной причиной которой являются структурные повреждения хромосом, возникающие в процессе облучения. Они обнаруживаются с помощью цитогенетических методов исследования на разных стадиях митоза (чаще в анафазе или метафазе) в виде так называемые хромосомных перестроек, или аберраций. Гибель таких аберрантных клеток или их потомков происходит вследствие неравномерного разделения или частичной утраты жизненно необходимого генетического материала из-за неправильного соединения разорванных хромосом или отрыва их фрагментов. Определение доли клеток с хромосомными аберрациями часто используют в качестве надежного количественного показателя радиочувствительности, т.к. с одной стороны, число таких поврежденных клеток четко зависит от дозы ионизирующего излучения, а с другой - отражая его летальное действие.

Группы клеток образуют ткани, из которых состоят органы и системы (пищеварительная, нервная, кровеносная системы, железы внутренней секреции и т.д.).

Ткань – это не просто сумма клеток, это уже система, имеющая свои функции. Она имеет свою систему саморегуляции и, установлено, что клетки ткани, которые активно делятся, более подвержены действию радиации. Поэтому мышцы, мозг, соединительные ткани у взрослых организмов достаточно устойчивы к воздействию радиации. Клетки же костного мозга, зародышевые клетки, клетки слизистой оболочки кишечника являются наиболее уязвимыми. Так как наибольшее деление клеток происходит в растущем организме, воздействие радиации на детский организм особенно опасно. Влияние облучения на плод может привести к рождению неполноценного потомства, причем самый опасный период – 8-15-я недели беременности, когда происходит закладка органов будущего человека.

У взрослого организма наиболее уязвимым является красный костный мозг, вырабатывающий клетки крови, которые сами не делятся и быстро «изнашиваются». Поэтому организм нуждается в постоянном их обновлении. Вырабатываемые красным костным мозгом лейкоциты (белые кровяные тельца) выполняют функцию защиты организма от попавших в него возбудителей инфекционных заболеваний (иммунная защита). В результате нарушения созревания клеток костного мозга резко снижается содержание лейкоцитов в крови, что приводит к снижению сопротивляемости организма к различным инфекциям. Весьма чувствительными являются клетки половых желез напомним, что если для всего организма в целом при однократном равномерном облучении коэффициент риска принять за единицу, то для половых желез (яичников, семенников) он равен 0,25, а для красного костного мозга – 0,12. Яичники взрослых женщин содержат большое число незаменяемых яйцеклеток, находящихся на разных стадиях развития. Поэтому облучение, приводящее к фактической или репродуктивной гибели яйцеклеток, может вызвать стойкое бесплодие. Облучение мужчин дозой 2,5 Гр вызывает стерильность в течение двух-трех лет, а после облучения дозой 4-6 Гр наступает постоянная стерильность. У женщин высокой радиационной чувствительностью обладают также молочные железы (коэффициент риска при однократном равномерном облучении равен 0,15).

В системе органов пищеварения при одноразовом равномерном облучении наиболее радиочувствительной является печень, затем идут в порядке убывания радиочувствительности поджелудочная железа, кишечник, желудок, пищевод, слюнные железы, язык, полость рта. Относительно высокой радиочувствительностью обладают также клетки волосяных фолликулов. После облучения дозой 3-4 Гр волосы начинают редеть и выпадать в течение 1-3 недель. Затем рост волос может возобновиться. Однако при облучении дозой порядка 7 Гр происходит полная потеря волос.

Следует отметить, что значительная часть радионуклидов попадает внутрь организма с вдыхаемым воздухом, пищей и водой. При этом наибольшие дозы внутреннего облучения получают органы систем дыхания и пищеварения, а также те органы, в которых накапливаются попавшие внутрь организма радионуклиды.

Так, например, клетки щитовидной железы высокоспециализированы и медленно делятся. Коэффициент радиационного риска для щитовидной железы при одноразовом равномерном внешнем облучении невелик – 0,03. Однако при попадании внутрь организма радиоизотопов йода они накапливаются в щитовидной железе в неограниченном количестве, что резко повышает эффективную эквивалентную дозу облучения этого органа. Щитовидная железа является одним из органов эндокринной системы – важнейшей регуляторной системы организма. При вдыхании частиц, содержащих радионуклиды, область их осаждения в дыхательных путях и легких, время удержания на участках осаждения и продолжительность пребывания на путях удаления определяют эффективную тканевую дозу. Растворимые радионуклиды попадают в кровь и разносятся по всему организму. Большинство типов клеток, составляющих структуру легких, относительно устойчивы к непродолжительному облучению, тем не менее, легкие как орган, обладающий тонкой структурой, характеризуется значительной радиочуствительностью на тканевом уровне. Всасывание радионуклидов в желудочно-кишечном тракте в большой степени зависит от вхождения их в состав различных соединений. Например, всасывание из желудочно-кишечного тракта органически связанного плутония в 25 раз больше, чем всасывания нитрата плутония. При этом 90% поступившего плутония накапливается в скелете, что приводит к значительному внутреннему облучению красного костного мозга.

При воздействии разных доз облучения могут наблюдаться следующие радиационные эффекты:
соматические (нестохастические). Это непосредственные телесные повреждения организма, возникающие вскоре после воздействия облучения; соматико-стохастические эффекты. Это последствия, которые выявляются на больших группах людей в более отдаленные периоды после облучения;
генетические эффекты. Они проявляются в виде возникновения хромосомных аберраций, доминантных генных мутаций.

Большая часть лучевых поражений возникает спустя длительный срок после острого однократного или хронического облучения. Они являются так называемыми отдаленными эффектами облучения в отличие от непосредственных эффектов, к которым относят острую лучевую болезнь и сопутствующий ей симптомокомплекс. Указанные отдаленные эффекты зависят от дозы; с возрастанием дозы растет тяжесть поражения. Помимо названных эффектов, в отдаленном периоде могут возникать еще два вида, которые называют стохастическими (т.е. вероятностными, случайностями): соматические (телесные) эффекты – злокачественные опухоли и генетические эффекты – врожденные уродства и нарушения, передающиеся по наследству. В основе обоих указанных видов стохастических эффектов лежат генерирующиеся излучением мутации и другие нарушения в клеточных структурах, ведающих наследственностью: в первом случае (соматические заболевания) – рак – в неполовых соматических клетках разных органов и тканей, во втором (в половых клетках яичников и семенников) – генетические изменения.

Закономерности поражения целост­ного организма определяются дву­мя факторами:

1) радиочувствительностью тканей, органов и сис­тем, существенных для выживания организма;

2) величиной поглощен­ной дозы облучения и ее распреде­лением в пространстве и времени.

Каждый в отдельности и в сочетании друг с другом эти факторы определяют преимущественный тип лучевых реакций (местные или общие), специфику и время проявления (непосредственно после облучения, вскоре после облучения или в отдаленные сроки) и их значимость для организма .

Следует иметь в виду, что при переходе от изолированной клетки к ткани, к органу и организму все явления усложняются. Эго происходит потому, что не все клетки поражаются в равной степени, а тканевой эффект не равен сумме клеточных эффектов: ткани, а тем более органы и системы нельзя рассматривать как простую совокупность клеток. Находясь в составе ткани, клетки в значительной степени зависимы и друг от друга, и от окружающей среды. Митотическая активность, степень дифференцированности, уровень и особенности метаболизма, а также другие физиологические параметры отдельных клеток не безразличны для их непосредственных «соседей», а, следовательно, и для всей популяции в целом. Общеизвестно, например, что заживление раны происходит вследствие временного ускорения размножения оставшихся клеток, обеспечивающего рост ткани и замещение вызванных травмой тканевых утрат, после чего тип клеточного деления нормализуется.

Кроме того, на тканевую радиочувствительность оказывают большое влияние и другие факторы: степень кровоснабжения, величина облучаемого объема и др. Таким образом, радиочувствительность ткани нельзя рассматривать только с позиций составляющих ее клеток без учета морфофизиологических факторов. Например, эритробласты изменяют свою радиочувствительность в зависимости от места их нахождения в организме - в селезенке или костном мозге. Все это усложняет оценку радиочувствительности тканей, органов и целого организма, но не отвергает принципиального и ведущего значения цитокинетических параметров, определяющих тип и выраженность лучевых реакций на всех уровнях биологической организации.

Самый типичный пример радиационного поражения организма животных и человека - острая лучевая болезнь , возникающая после равномерного тотального однократного внешнего облучения. В этом случае одновременно подвергаются радиационному воздействию все системы, органы, ткани и клетки в одинаковой дозе. Наилучшее понимание основных проявлений лучевого поражения организма может быть достигнуто сопоставлением их с поглощенной дозой в «критических органах».

Под критическими органами понимают жизненно важные органы или системы, первыми выходящие из строя в исследуемом диапазоне доз облучения, что обусловливает гибель организма в определенные сроки после облучения.

Таким образом, между величиной поглощенной дозы в организме и средней продолжительностью жизни существует строгая зависимость , определяемая различиями в радиочувствительности отдельных жизненно важных (критических) систем.

При общем облучении организма в зависимости от эквивалентной поглощенной дозы может преобладать один из синдромов, связанных с критическими системами: 1) костномозговой (кроветворный), 2) желудочно-кишечный, 3) церебральный. Они развиваются вследствие необратимого поражения соответствующих критических систем организма – системы кроветворения, желудочно-кишечного тракта или центральной нервной системы.

Костномозговой (кроветворный) синдром связан с повреждением стволовых клеток красного костного мозга. Это является смертельным для организма. Зрелые клетки крови не делятся, характеризуются специализированными функциями, быстро изнашиваются, а поэтому должны постоянно заменяться новыми. Поражение костного мозга приводит к падению количества разных типов клеток в крови. Сокращение числа клеток периферической крови обусловливает симптомы, предшествующие гибели организма: уменьшение количества крови, кровотечения, инфекции. Сокращение числа эритроцитов (красных кровяных телец), а соответственно, и понижение гемоглобина в крови приводит к анемии (малокровию). Уменьшение числа тромбоцитов, участвующих в процессе свертывания крови, приводит к возникновению кровотечений, что усиливает анемию. Уменьшение числа лейкоцитов (белых кровяных телец) приводит к снижению сопротивляемости организма различным болезням.

Желудочно-кишечный синдром связан с повреждением слоя клеток, выстилающих внутреннюю стенку тонкой кишки, которое приводит к проникновению в организм инфекции из кишечника за счет кишечной флоры и возникновению инфекционных заболеваний. Внутренняя, всасывающая поверхность кишечника имеет ворсинки, направленные в просвет кишечника. У основания этих ворсинок находятся быстроделящиеся клетки. Нарушение процесса обновления этих клеток и приводит к желудочно-кишечному синдрому, признаками которого являются боли в желудочно-кишечном тракте, потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, изъязвление слизистой оболочки рта и зева, вялость, инертность. Все это происходит на фоне костномозгового синдрома.

Церебральный синдром связан с нарушениями центральной нервной системы. В центральной нервной системе в отличие от костного мозга и кишечника клетки достаточно устойчивы к воздействию радиации, так как зрелая нервная ткань состоит из высокоспециализированных клеток, которые в течение жизни не замещаются. Воздействие радиационных излучений приводит к функциональным нарушениям на тканевом уровне. Признаки церебрального синдрома – головные боли, полное безразличие ко всему окружающему, нарушение сознания (возможна временная потеря его), судороги. Эти симптомы связаны с повреждением головного мозга.

Состояние устойчивого динамического равновесия любой клеточной популяции в живом организме, необходимое для нормальной жизнедеятельности, поддерживается системами обновления кле­ток; любая потеря клеток (вследствие их гибели или миграции) в системе коли­чественно восполняется возникновением новых кле­ток, что обеспечивает не­изменность функции. Клетки каждого типа имеют свою характерную для них про­должительность жизненного цик­ла и соответственно различаются темпом обновления.

Таким образом, взрослый организм постоянно находится в состоянии строго сбалансированного клеточного самообновления , происходящего непрерывно в ряде его жизненно важных систем.

Ежеминутно в каждой из них отмирают десятки и сотни тысяч «отслуживших» клеточных элементов, заменяясь новыми, заведомо готовыми «пожертвовать» собой через строго определенный срок - и так до конца жизни организма. Такое устойчивое равновесие в системах клеточного самообновления, являющееся необходимым условием надежности поддержания жизнеспособности организма, получило название клеточного гомеостаза

Радиочувствительность - восприимчивость клеток, тканей, органов или организмов к воздействию ионизирующего излучения (для молекул используют терминрадиопоражаемость ). Мерой радиочувствительности служит доза излучения, вызывающая определённый уровень гибели облучаемых объектов:

Для инактивации клеток - показатель D 37 или D 0 на кривой выживаемости;

Для организмов - доза, вызывающая гибель 50 % особей за определённый срок наблюдения (LD 50 ) .
Использование радиопротекторов или радиосенсибилизаторов (в том числе, кислорода) модифицирует радиочувствительность здоровых или опухолевых клеток.

Количественной характеристикой любого радиомодифицирующего эффекта является «фактор изменения дозы» (ФИД ), который рассчитывают как отношение равноэффективных доз облучения в присутствии и отсутствии радиомодифицирующего агента. При этом независимо от направления модифицирующего воздействия (то есть усиления или ослабления лучевого эффекта) берется отношение большей дозы к меньшей. В случае кислородного эффекта величину ФИД часто называют коэффициентом кислородного усиления (ККУ ) (Oxygen Enhancement Ratio - OER).

При общем облучении животных отмечается ступенчатый характер их гибели в определенных диапазонах доз, вследствие выхода из строя определенных критических органов или систем, ответственных за выживание в этих дозовых диапазонах, что проявляется в виде трех основных радиационных синдромов - костномозгового, кишечного и церебрального.

Развитие радиационных синдромов определяется цитокинетическими параметрами соответствующих самообновляющихся клеточных систем - кроветворения, тонкого кишечника и центральной нервной системы (ЦНС).

Костный мозг и кишечник - типичные примеры активно обновляющихся радиочувствительных клеточных систем, а ЦНС - напротив, наименее делящихся (стационарных) радиорезистентных органов.

Радиочувствительность организма наиболее часто определяется поражением костного мозга, так как критической системой, ответственной за выживание при дозах до 10 Гр, является кроветворение. Критическим органом в следующем диапазоне от 10 до 100 Гр оказывается тонкий кишечник.

Клеточными детерминантами, определяющими степень радиационного поражения обеих критических самообновляющихся систем, являются стволовые клетки костного мозга и кишечника.

Развивающиеся в ближайшие сроки после облучения в определенных (пороговых) дозах клинически значимые лучевые реакции, связанные с клеточным опустошением активно пролиферирующих систем самообновлениия, объединяются термином детерминированные эффекты .

Временные, легко восполнимые клеточные утраты при меньших дозах, не вызывающие клинически значимых реакций организма, относятся к квазидетерминированным эффектам .

Тканевая радиочувствительность - понятие относительное. В радиорезистентных стационарных или слабо пролиферирующих органах и тканях под влиянием облучения возникают (сохраняются, консервируются) скрытые типичные радиационные повреждения, в частности, хромосомные аберрации, которые могут быть выявлены в условиях активации клеточного деления, например, в процессе посттравматический регенерации.

Лучевые поражения, развивающиеся в отдаленные сроки после облучения вследствие отмирания функциональных клеток слабо пролиферирующих тканей, таких как сосуды, кости и нервы, относятся к поздним детерминированным эффектам.

Органная радиочувствительность зависит от радиочувствительности тканей, которые этот орган образуют.

Критерии:

Масса органа уменьшается

Уменьшение функциональной активности (при острой лучевой болезни-мышечная слабость)

Опустошение органа специфическими клетками (при облучении лёгких 60Гр возникает пневмосклероз на месте опухоли).

Классификация органов по радиочувствительности. -самые радиочувствительные (лимфоидные органы, красный костный мозг, гонады, тонкий кишечник)

Средняя степень радиочувствительности (кожа, эндокринные железы)

Радиорезистентные (печень, почки, головной мозг)

10. Клинико-дозиметрическое планирование лучевой терапии. Методы дозиметрии ионизирующего излучения

главная клинико-дозиметрическая задача заключается в создании в теле больного наиболее благоприятного пространственного распределения намеченных поглощенных доз излучения как для всего курса лечения, так и для каждого отдельного сеанса облучения. Лучевой терапевт намечает необходимую дозу излучения для каждого новообразования. При этом он руководствуется радиобиологическими закономерностями, изложенными выше, и результатами осмотра больного.

С целью оптимизации облучения рассчитывают максимально переносимую дозу(Д)ее определяют для любого ритма облучения по спец.формуле.для планирования лечения надо знать анатомию облучаемой области и структуру тканей в зоне лучевого воздействия. С помощью рентгенографии,сонографии или КТ точно устанавливают расположение опухоли в теле больного. Затем изготавливают схемы сечения тела на уровне «мишени»-топометрические схемы, т.е.проводят клиническую топометрию.На основе рентгенограмм в прямой и боковой проекциях можно построить поперечные (аксиальные), сагиттальные и фронтальные топометрические схемы.Поперечный срез делают на уровне центра опухоли, но при больших новообразованиях - на двух-трех уровнях. Для того чтобы воспроизвести размеры и контуры тела на избранном уровне, при рентгеноскопии на коже больного можно отметить положение центра опухоли в двух взаимно перпендикулярных проекциях, а затем посредством свинцовой ленты смоделировать периметр тела и на ленте пометить точки проекций.

Полученный чертеж переносят на бумагу. Созданы также специальные несложные

приборы, используемые с той же целью - механические контуромеры.

Однако лучшим способом тонометрии является изготовление компьютерных томограмм облучаемой области.Для специалиста,составляющего дозиметрический план, важно знать не только локализацию и объем опухоли, но и структуру тканей по всему сечению тела. Вы-числительный комплекс (КТ + ЭВМ) выдает трехмерную картину дозного поля и имитирует дозиметрический план лечения с суммарной погрешностью не более 5 %. Большим достоинством томограмм является отображение всех тканей, окружающих новообразование, в частности наиболее чувствительных к излучению органов - так называемых критических органов, Для головы и шеи критическими органами считают головной и спинной мозг, глаза, орган слуха, для груди - спинной мозг, легкие и сердце, для живота - почки и спинной мозг, для таза - мочевой пузырь и прямую кишку. Кроме того, для всех областей тела критическим органом является кожа. Для того чтобы составить представление о распределении поглощенных доз в облучаемой среде, на топометрические схемы наносят изодозные кривые и получают таким образом карту изодоз Изодозные линии соединяют точки с одинаковым значением поглощенной дозы. Обычно отмечают не абсолютные значения поглощенных доз (их, как известно, выражают

в грэях), а относительные - в процентах от максимальной поглощенной дозы, принимаемой за 100 %. В практике лучевой терапии дозное распределение считают приемлемым, если вся опухоль заключена в зоне 100-80 % изодозы, зона субклинического распространения опухоли и регионарного метастазирования находится в пределах 70-60 % изодозы, а здоровые ткани - не более 50-30 % изодозы.

В радиологических отделениях имеются атласы типовых дозиметрических планов для дистанционного, внутриполостного и сочетанного облучения. В атласах приведены стандартные изодозные карты, построенные по результатам измерений, проведенных в однородной тканеэквивалентной среде. В качестве подобной среды целесообразно использовать воду вследствие ее подобия мягким тканям человеческого тела. Однако стандартное дозное распределение всегда корректируют по приготовленной для пациен-

та изодозной карте, чтобы осуществить индивидуальный расчет, поскольку распределение доз в теле каждого больного отличается от фантомного в связи с различиями в анатомо-топографических соотношениях, плотности и размерах тканей, конфигурации опухоли и других индивидуальных особенностях.__ При составлении плана облучения инженер-физик основывается на первичной дозиметрической информации относительно излучения имеющихся в отделении радиотерапевтических аппаратов. Все эти аппараты всегда снабжены набором изодозных карт для типичных геометрическихусловии облучения. Для характеристики радиационного выхода источника

излучения используют понятие ≪экспозиционная доза≫. Под экспозиционной дозой излучения понимают количество энергии,поглощенной из данного пучка в единице массы воздуха.Системной единицей экспозиционной дозы является кулон на кило-

грамм (Кл ・ кг-"Λ а внесистемной - рентген (Р). 1 Р = 2,58 10" Кл кг1. Ρ - доза излучения, при которой сопряженная корпускулярная эмиссия в 0,001293 г на 1 CMJ воздуха производит в воздухе ионы, несущие заряд водну электростатическую единицу количества электричества каждого знака.Производные единицы - миллирентген (мР) и микрорентген (мкР). Доза излучения, измеренная в течение определенного отрезка времени,называется мощностью экспозиционной дозы. Внесистемной единицей

этой величины является рентген в секунду (минуту, час). В системе СИ единицей мощности экспозиционной дозы является ампер на килограмм(А ・ к г " / / Рс> = 2,5810-" Акг". Сравнительный анализ изодозных карт различных радиотерапевтических аппаратов позволяет сделать ряд выводов, важных для планированияоблучений

Так, рентгеновское излучение низких и средних энергий, т.е. генерируемоепри анодном напряжении 30-200 кВ, обусловливает максимум поглощенной дозы на поверхности тела человека. Следовательно, сильнее всего облучается кожа. В глубине тканей доза непрерывно и значительно уменьшается. При анодном напряжении 40 кВ доза на глубине 3 см составляет всего 10 % от дозы на поверхности. При анодном напряжении 200 кВ излучение проникает, естественно, глубже. Однако и здесь наблюдается быстрое и

значительное уменьшение поглощенной дозы: на глубине 10 см остается всего 20 % от поверхностной дозы. При глубоко расположенной опухоли основная часть энергии поглощается не в ≪мишени≫, а в здоровых тканях.

К тому же из-за низкой энергии фотонов возникает много лучей рассеяния, также

поглощаемых в здоровых тканях. Большое количество рентгеновского излучения поглощается в костной ткани, что может привести к повреждению кости и хряща. В связи с изложенным рентгенотерапевтические установки используют только для облучения поверхностно лежащих новообразований.

Гамма-установки, заряженные 60Со, испускают почти однородный пучок фотонов сравнительно большой энергии (1,17 и 1,33 МэВ). Максимум поглощения сдвигается на 0,5 см вглубь, в результате чего уменьшается облучение кожи. На глубине 10 см остается не менее 50 % поверхностной дозы Следовательно, относительные глубинные дозы выше, чем при использовании рентгенотерапевтических установок. К тому же поглощениеВ свою очередь значительные преимущества перед гамма-излучением имеет тормозное излучение высокой энергии. В частности, при энергии фотонов 25 МэВ максимум поглощенной дозы находится на глубине 4-6 см от поверхности тела больного. Ткани, расположенные перед этим уровнем, получают не более половины максимальной дозы. Однако у тормозного излучения есть недостаток - сравнительно медленное уменьшение дозы после достижения ее максимума (см. рис. IV.4). Это означает, что сильно облучаются ткани за опухолью.

Линейные ускорители производят также пучки электронов высокой энергии. В этом случае максимум поглощенной дозы определяется на глубине 1-3 см, после чего доза быстро снижается и на глубине 10 см ткани практически не облучаются. Это оптимально для неглубоко расположенных новообразований. Однако для облучения опухолей, залегающих в глубине тела, особыми достоинствами обладают пучки тяжелых заряжен-

ных частиц (протонов, альфа-частиц, отрицательных пи-мезонов - пио-

Протоны высокой энергии до момента ≪остановки≫ в тканях двигаются практически прямолинейно. Попадая в ткани, они постепенно замедляют ход, причем линейная потеря энергии (ЛПЭ) возрастает, достигая максимума в конце пробега). Если пучок состоит из протонов примерно одинаковой энергии, то длина пробега у них сходна и максимум по-

глощения энергии создается в конце пути. Этот ≪острый≫ максимум называют пиком Брэгга. Поскольку протоны мало рассеиваются в тканях, то облучение можно проводить очень тонким пучком, которым удается избирательно разрушать внутри тела человека участки объемом менее 1 см3 (на-пример, опухоль гипофиза).

Ориентируясь на намеченную поглощенную дозу и выбранный вид излучения, инженер-физик наносит на топометрическую схему сечения тела расчетные данные - процентные глубинные дозы в ≪мишени≫ и окружающих тканях и органах. По сравнению с стандартными картами изодоз из атласов ему приходится вносить ряд поправок: на объем ≪мишени≫ и ее конфигурацию, кривизну поверхности тела в данной области, неоднород-

ность тканей. В частности, необходимо учитывать наличие скоплений воздуха (например, в легочной ткани, гортани), костных массивов и т.д.

Ответственным моментом является выбор направления пучков излучения, числа и величины входных полей. Лишь при небольших поверхностных образованиях удается добиться необходимой поглощенной дозы через одно поле (с помощью излучения лазера или низковольтной рентгенотерапии). Некоторые небольшие опухоли целесообразно лечить с помощью размещенных над ними аппликаторов с набором радиоактивных препаратов.

Однако в большинстве случаев лучевую терапию осуществляют путем облучении ≪мишени≫ с нескольких полей. Иногда выбирают поля сложной конфигурации (≪фигурные≫). В связи с этим инженеру-физику приходится выполнять ряд расчетов,

выбирая оптимальное направление пучков излучения,расстояние от источника до поверхности тела, вспомогательные устройства, формирующие необходимое сечение пучка.Значительным шагом вперед в дозиметрическом планировании явилось

создание программ для ЭВМ, которые позволяют на основании клинического задания, адаптированного к конкретному пациенту, определить оптимальные условия облучения. ЭВМ дает возможность установить минимум полей облучения и наиболее выгодную ориентацию их. При комбинации ЭВМ с компьютерным томографом расчет дозиметрического плана выполняют за доли секунды. Более того, инженер-физик или лучевой терапевт может с помощью светового ≪карандаша≫ взаимодействовать с ЭВМ, сопоставляя различные варианты облучения._гамма-излучения мало различается в мягких и костной тканях.